En tiempos de pandemia, toda urgencia es poca. Y, sin embargo, respetar los tiempos que marca la ciencia es más importante que nunca.
Lluís Montoliu, biotecnólogo y genetista del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), acaba de asumir la presidencia del Comité de Ética del CSIC, un órgano consultivo que vela por la integridad y la ética investigadora en la mayor institución científica de España. Montoliu es, además, uno de los pioneros en el uso de las herramientas CRISPR en España. Las tijeras de edición genética con las que Francis Mojica se encontró hace más de 25 años.
“La ética siempre ha sido importante en investigación. Es una exigencia de la sociedad”, asegura Montoliu. “Es una garantía de tranquilidad por muchas investigaciones que haya en marcha”. Hablamos con él de ética científica, pero también de edición genética y, claro, de la pandemia de COVID-19.
– Asume el cargo en un momento de efervescencia investigadora, en el que la ética es cada vez más importante. ¿Cuáles son los retos más inmediatos?
Tenemos cuatro grandes retos. Primero, todo lo que tiene que ver con investigación con seres humanos. Cómo involucrar a personas sanas o a pacientes, cómo usar ciertos datos como los genéticos… No podemos hacerlo sin el consentimiento expreso de la persona. El segundo tiene que ver con los modelos animales, esenciales en biomedicina. Tenemos que garantizar que solo acudimos a trabajar con ellos cuando no existen métodos alternativos.
El tercer reto es trabajar con agentes biológicos de riesgo, como el coronavirus. El SARS-CoV-2 se está utilizando en muchísimas investigaciones, pero su nivel de riesgo exige trabajar en unas condiciones de bioseguridad elevadas y obligatorias. Y el cuarto aspecto se refiere al trabajo con organismos modificados genéticamente. Existen muchas propuestas sobre la mesa y debemos garantizar que los niveles de riesgo asociados a cada una están bien analizados.
Todo esto es transparente. Existe un inmenso trabajo de revisión para que todo lo que se haga en un centro de investigación cumpla la legislación. Desde fuera puede parecer sencillo poner en marcha un proyecto, pero no es así. Hay que pedir permisos, contar con la capacitación de las personas involucradas, asegurar que las instalaciones son las adecuadas…
«A medida que se vayan conociendo métodos alternativos válidos, iremos dejando de experimentar con animales».
– El ejemplo más claro es la investigación con el coronavirus. Todos los procesos que se han tenido que completar antes de poder trabajar de forma efectiva con el virus.
Claro. Por ejemplo, nosotros tenemos un proyecto de COVID-19 en marcha dentro de la plataforma Salud Global, pero yo no soy virólogo, soy genetista. No tiene sentido que los genetistas trabajemos con algo que no controlamos. Por eso el equipo del proyecto es multidisciplinar y serán los virólogos expertos los que trabajen directamente con el virus. Así garantizamos que la investigación la lleva a cabo quien está capacitado para llevarla a cabo.
– En relación al reto de la experimentación animal, ¿es imposible hacer ciencia sin modelos animales?
Sí, es imposible. Nos puede gustar más o menos. Los investigadores creo que somos los primeros interesados en dejar de trabajar con animales cuando sea posible. Pero en estos momentos, la biomedicina y, sobre todo, las validaciones de seguridad y no toxicidad de tratamientos y terapias exigen ensayos preclínicos con animales antes de probarlos con humanos.
Los animales nos ayudan a hacer un primer filtrado de las terapias y de las vacunas. También nos sirven para obtener información de enfermedades raras, de las que no tenemos datos suficientes de humanos. Podemos reproducir estas enfermedades en animales y estudiarlas.
Existen alternativas, como los tejidos artificiales impresos, los organoides, la experimentación in silico con ordenadores… A medida que se vayan conociendo métodos alternativos válidos, iremos dejando de experimentar con animales. De hecho, según los datos sobre el uso de animales en investigación y docencia en España, que son públicos, vemos que ha habido una reducción en su uso.
– En algunos casos, en nombre de la ética, se frena la investigación. ¿Puede convertirse en una desventaja competitiva frente a otros países?
El problema no es la ética. Son los intereses sociales de lobbies que ejercen su influencia en los parlamentos. Por ejemplo, el bloqueo que existe en Europa de organismos modificados genéticamente no tiene nada que ver con la ética. Sabemos desde hace más de 20 años que la utilización de modificaciones genéticas en plantas es segura para el medioambiente, para las plantas y para los consumidores.
Pero aquí existen grupos de presión que consideran que esto no es así y seguimos teniendo una directiva de hace casi 20 años que exige la preparación de un dosier y la elaboración de una serie de análisis previos que probablemente estaban justificados antes, como medida de precaución, pero no ahora. Deberíamos avanzar.
En julio de 2018 el Tribunal de Justicia de la Unión Europea dictaminó que los organismos editados genéticamente mediante herramientas como CRISPR debían ser considerados como transgénicos y debían presuponerse una serie de riesgos. Esta decisión no se basó en ningún tipo de evidencia científica. Y nos ha vuelto a poner en desventaja frente al resto del mundo.
Las empresas biotecnológicas de Estados Unidos, de Asia o de América Latina van a producir organismos mejor adaptados y más productivos que nos van a vender para usos alimentarios. Perdemos capacidad productiva y competitividad.
«En general, los investigadores chinos realizan su trabajo con los mismos estándares éticos que en Europa».
– Lo vemos, también, al contrario. Por ejemplo, las regulaciones chinas han permitido acelerar allí la investigación del uso de CRISPR en humanos.
Esto hay que matizarlo. Generalizar nos lleva a error y China es un país muy grande con miles de investigadores. Creo que nos equivocaríamos si pusiéramos a todos en un mismo saco. El mejor ejemplo es el de He Jianku [creó los primeros bebés modificados genéticamente]. Este señor se saltó todas las regulaciones y en menos de un año acabó en la cárcel, pagando una elevada multa e inhabilitado de por vida.
En general, los investigadores chinos realizan su trabajo con los mismos estándares éticos que en Europa. Sobre todo, en lo que respecta a la utilización de embriones humanos in vitro. Sí son más proactivos en la adopción de nuevas tecnologías como la edición genética. Este tipo de modificaciones están permitidas no solo en China, sino en muchos otros países. Pero no aquí.
– Hablamos de nuevo de la directiva sobre organismos modificados genéticamente.
Es un absurdo. Hay que actualizar la directiva europea. Es una directiva que se discutió en los años 90 del siglo pasado y CRISPR es una tecnología que explotó en el año 2012. Las leyes no podían prever la aparición de estas tecnologías. Por eso creo que es un error no actualizarla y adaptarla. Es una condena para el sector biotecnológico europeo.
Muchos de los vegetales que hoy consumimos son producto de la mutación química. Se obtuvieron en los años 50 irradiando semillas. Se produjeron mutaciones tremendas, no tenemos ni idea de su alcance. Pero tenemos tomates y pepinos más grandes que consumimos sin problema. Mientras, las modificaciones con CRISPR son programadas y delimitadas, controladas. Sin embargo, las primeras están autorizadas y a las segundas les exigimos un trabajo previo de millones de euros, inasumible por la mayoría de las empresas.
– Volviendo sobre CRISPR, ¿cómo puede ayudarnos esta tecnología de edición genética a combatir el coronavirus?
CRISPR es muy versátil. Nosotros trabajamos con ella desde 2013. Es un sistema de defensa que usan las bacterias para defenderse de los virus que se utiliza para editar genes de cualquier organismo. CRISPR sirve para cortar ADN y, en algunas variantes, para cortar ARN, el material genético del SARS-CoV-2. El proyecto que, en este sentido, tenemos en el CSIC tiene el objetivo de lanzar estas variantes CRISPR, llamadas Cas13d, para cortar el ARN del virus y atacarlo en su corazón.
La otra gran aplicación de CRISPR en COVID-19, que todavía no ha llegado a Europa, es su uso en diagnóstico. Se trata de un método de diagnóstico muy sensible, rápido y que no requiere equipos sofisticados. En Estados Unidos ya ha sido aprobado para su uso de emergencia.
Por ponerlo en perspectiva, la PCR, la referencia en Europa para el diagnóstico, es una tecnología de los años 80, que requiere tiempo (mínimo unas tres horas) y material sofisticado. Los test con CRISPR ofrecen resultados en 40 minutos, resultados de detección directa del virus.
«Este virus es un prodigio de la naturaleza. Ha encontrado la manera de transmitirse sigilosamente y generar problemas graves en un grupo reducido de la población».
– CRISPR-Cas13d les permite atacar el corazón del virus. Pero ¿cómo se lleva esta herramienta hasta el virus?
Esa es la pregunta que intentamos resolver. ¿Cómo llevamos las tijeras CRISPR hasta la célula? Hay varios métodos, como la transfección, la lipofección o el uso de nanotecnología. Otra cosa que nos interesa mucho es verificar la especificidad. Es decir, que las tijeras CRISPR corten solo el genoma del virus, pero ningún otro ARN presente en la célula.
– El SARS-CoV-2 parece que cuenta con un mecanismo de corrección propio. Un sistema para reducir sus mutaciones. A nivel investigación, ¿esto es una ventaja?
Este virus es un prodigio de la naturaleza. Ha encontrado la manera de transmitirse sigilosamente y generar problemas graves en un grupo reducido de la población. Su infectividad y su dispersión son máximas.
El hecho de que pueda corregir sus mutaciones hay que tenerlo en cuenta a la hora de desarrollar vacunas y tratamientos. En nuestro caso, hemos estudiado miles de genomas del SARS-CoV-2 y nos hemos dado cuenta de que hay zonas del ARN que cambian muy poco. Son zonas que, probablemente, el virus no se puede permitir el lujo de modificar si quiere seguir siendo tan efectivo.
Así, dirigimos las tijeras CRISPR hacia esas zonas constantes. Intentamos garantizar que, si hubiese mutaciones, la herramienta pudiese seguir funcionando.
– La palabra mutación, normalmente, nos asusta. Pero es algo natural. ¿Hasta qué punto hay que temer las mutaciones del coronavirus?
El coronavirus muta constantemente y no podemos hacer nada para evitarlo. Lo que tenemos que hacer es constatarlo y reaccionar al respecto. Los virus son un prodigio de optimización. En el mínimo espacio concentran la máxima información para poder aprovecharse del hospedador. Por muchos problemas que nos causen no son más que una agrupación de proteínas y ácidos nucleicos; una máquina que ha evolucionado, probablemente, durante miles de millones de años.
Los virus van a seguir mutando y van a seguir cambiando. El SARS-CoV-2 estaba felizmente adaptado a un animal, probablemente una especie de murciélago. En algún momento parece que salta a otro animal y lo infecta. Cuando consigue transmitirse dentro de esa nueva especie lo hace gracias a una mutación, una muy beneficiosa para él, una ventaja evolutiva. Eso es lo que pasó cuando saltó a humanos.
«¿Este coronavirus ha venido para quedarse? No lo sabemos, pero todo apunta a que sí».
– Las mayores ventajas para un virus son ser muy contagioso y, al mismo tiempo, no ser grave, para que el huésped se mantenga vivo el máximo tiempo posible. ¿El coronavirus tenderá a ser más contagioso y menos grave?
No se sabe lo que va a pasar. Con este virus vamos de sorpresa en sorpresa. Lo que podemos hacer es observar otros virus que nos visitan regularmente, como el de la gripe. Es un virus que muta y varía anualmente, logrando escapar de las vacunas, y que no ha desaparecido. Hemos aprendido a convivir con él. Asumimos que va a haber un porcentaje de infecciones y muertes cada año.
¿Este coronavirus ha venido para quedarse? No lo sabemos, pero todo apunta a que sí. Su primo el SARS-CoV-1, que apareció en 2002, con una mortalidad mucho mayor, ha desaparecido. El MERS de 2012, sin embargo, sigue existiendo.
El SARS-CoV-2 nos ha dado muchas sorpresas. Y nos ha enseñado que es capaz de adaptarse a muchas poblaciones, gracias a poder infectar sin producir síntomas. Muchos infectados contagian sin saberlo. Esto es un triunfo desde el punto de vista del virus.
– Para la investigación de vacunas y medicamentos contra la COVID-19, los animales de laboratorio están siendo esenciales. Sin embargo, el virus no parece afectar a los roedores. ¿Cómo se está solventando este bache?
Hay otras especies animales que sí parecen poder infectarse, como los felinos, los mustélidos como hurones, los hámsteres… Pero los modelos de laboratorio habituales, ratas y ratones, no son infectables. No lo son porque su receptor ACE2, la puerta de entrada del virus a la célula, es muy distinto al de los humanos.
Esto lo solventamos humanizando los ratones. Lo hacemos mediante modificación genética, introduciéndoles el receptor ACE2 que tenemos nosotros. Otra cosa diferente es que, una vez haya entrado el virus, la enfermedad producida sea parecida a la COVID-19. Los ratones se infectan, pero no parecen sufrir la enfermedad de la misma manera.
«Es muy posible que las primeras vacunas contra la COVID-19 no protejan al 100%. Pero una protección intermedia puede ser un éxito parcial que nos permita seguir avanzando».
– Las urgencias que imprime la pandemia están acelerando muchos procesos de investigación. Incluso pudimos leer hace meses algunas afirmaciones éticamente dudosas, como aquel investigador que hablaba de contagiar a grupos de voluntarios. ¿Qué líneas rojas no deben saltarse nunca?
Tenemos unos procedimientos y protocolos establecidos para validar tratamientos y vacunas. Hay que ser muy estrictos en su cumplimiento, también en momentos de crisis. Si se pueden simplificar los procesos, adelante. Pero no hay que saltarse pasos ni hacer experimentos que no deberíamos estar haciendo. Las fases clínicas de toxicidad y efectividad son fundamentales.
No podemos estar contagiando a voluntarios. Las vacunas que más avanzadas están, como la de Oxford o la de Moderna, se están probando en lugares con gran cantidad de infectados, somo Sudáfrica o Brasil. Ahora mismo se está vacunando a personas sanas que tienen probabilidades de estar expuestas al virus para comprobar la eficacia de la inmunidad de la vacuna.
Esto nos debería dar una idea del grado de protección de las vacunas. Casi nunca es del 100%. Pero cuando hablamos de millones de habitantes, incluso un porcentaje no muy alto es positivo.
– Al menos como paso intermedio hasta que haya una vacuna más efectiva.
Claro. Si una vacuna tiene un grado de protección del 30% significa que vas a estar protegiendo y salvando muchas vidas. Es muy posible que las primeras vacunas contra la COVID-19 no protejan al 100%. Pero una protección intermedia puede ser un éxito parcial que nos permita seguir avanzando.
Imágenes | CNB-CSIC, Agencia SINC/Lucía Torres, UPV
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